Ο καθηγητής Ογκολογίας και Αιματολογίας Θάνος Δημόπουλος μιλά για τις στοχευμένες και καινοτόμες θεραπείες για τον καρκίνο

Με αφορμή τη σημερινή Παγκόσμια Ημέρα κατά του Καρκίνου, συνομιλήσαμε με τον Θάνο Δημόπουλο, τ. Πρύτανη του ΕΚΠΑ, Καθηγητή Ογκολογίας-Αιματολογίας και Διευθυντή της Θεραπευτική Κλινική, σχετικά με τις εξελίξεις στις θεραπείες και όσα έχουν αλλάξει στην αντιμετώπιση του καρκίνου.

Πάνος Δημόπουλος

Τα τελευταία χρόνια έχουν υπάρξει σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του καρκίνου. Πυλώνας αυτών των αλλαγών είναι η καλύτερη κατανόηση του μοριακού υπόβαθρου της νόσου και η τεχνολογική πρόοδος που έχουν επιτρέψει την ανάπτυξη νέων κατηγοριών φαρμάκων που στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα. Είναι χαρακτηριστικό ότι το 90% των εγκρίσεων ογκολογικών φαρμάκων τα τελευταία 20 χρόνια αφορούν στοχεύουσες και βιολογικές θεραπείες ενώ είναι ενδεικτικό ότι σημαντικό ποσοστό των ασθενών που αντιμετωπίζονται σήμερα σε Ογκολογικές Μονάδες δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία για τη νόσο τους.

Το όφελος όλων αυτών των θεραπευτικών αλλαγών αποτυπώνεται με τον καλύτερο δυνατό τρόπο στα στατιστικά για τον καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες που δημοσιεύονται κάθε χρόνο τέτοια εποχή. Τα δεδομένα δείχνουν διαρκή μείωση της θνητότητας για τους περισσότερους καρκίνους, απόρροια των καλύτερων διαγνωστικών και θεραπευτικών δυνατοτήτων για την νόσο. Το γεγονός αυτό βέβαια το διαπιστώνουμε καθημερινά και με τους ασθενείς μας καθώς σε πολλούς ασθενείς, οι νέες θεραπείες οδηγούν σε βαθιά ύφεση της νόσου και μακροχρόνια επιβίωση.

Η θετική αυτή πορεία αναμένεται να συνεχιστεί και το 2024 καθώς τόσο η βασική όσο και η κλινική έρευνα στον καρκίνο συνεχίζονται με τον ίδιο εντατικό ρυθμό. Μάλιστα, νέες κατηγορίες φαρμάκων που έχουν αναδυθεί τα τελευταία χρόνια όπως είναι τα αμφιειδικά αντισώματα ή τα συζευγμένα με χημειοθεραπεία αντισώματα αναμένεται να βρουν περισσότερες εφαρμογές και να εμπλουτίσουν τις ήδη υπάρχουσες θεραπευτικές πρακτικές.

Τα δεδομένα δείχνουν διαρκή μείωση της θνητότητας για τους περισσότερους καρκίνους, απόρροια των καλύτερων διαγνωστικών και θεραπευτικών δυνατοτήτων για την νόσο. Το γεγονός αυτό βέβαια το διαπιστώνουμε καθημερινά και με τους ασθενείς μας καθώς σε πολλούς ασθενείς, οι νέες θεραπείες οδηγούν σε βαθιά ύφεση της νόσου και μακροχρόνια επιβίωση.

Αναμφισβήτητα, τα τελευταία χρόνια, η θεραπευτική του καρκίνου έχει στραφεί στην κατανόηση της μοριακής παθογένεσης της νόσου. Αυτό επιτρέπει την βέλτιστη επιλογή θεραπείας για κάθε ασθενή προωθώντας στην κλινική πράξη το δόγμα της Ιατρικής Ακριβείας στην Ογκολογία ώστε να μπορεί αν προσφερθεί σε κάθε ασθενή, εάν είναι δυνατό, μια ειδική για την πάθηση του αγωγή.

Σε όλο και μεγαλύτερο βαθμό επομένως, η θεραπευτική στον καρκίνο και ιδίως στην προχωρημένη ή μεταστατική νόσο καθορίζεται από τα μοριακά χαρακτηριστικά της νόσου και δευτερευόντως από το όργανό από το οποίο έχει προέλθει ο καρκίνος. Έτσι, όλοι οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο μαστού δεν λαμβάνουν την ίδια θεραπεία, αλλά αυτή προσαρμόζεται τόσο με βάση ιστολογικά και μοριακά χαρακτηριστικά που μπορούν να προβλέψουν ποια θεραπεία θα ωφελήσει κάθε ασθενή (βιοδείκτες) όσο και την κλινική κατάσταση κάθε ασθενούς και τις προσωπικές του επιθυμίες. Υπάρχουν μάλιστα μεταλλάξεις του γονιδιώματός μας που προάγουν τον καρκίνο και διαπιστώνονται σε περισσότερα από ένα νεοπλάσματα, πχ μεταλλάξεις των γονιδίων του μηχανισμού επιδιόρθωσης MMR σε καρκίνο ενδομητρίου, παχέος εντέρου, ωοθηκών ή οι αναδιατάξεις του γονιδίου NTRK σε πολλαπλά νεοπλάσματα.

Η κλινική έρευνα έχει αποδείξει ότι συγκεκριμένα φάρμακα – η ανοσοθεραπεία στην πρώτη περίπτωση και οι μικρομοριακοί αναστολείς TRK στη δεύτερη – ωφελούν όλους του ασθενείς που έχουν τη συγκεκριμένη γενετική αλλαγή ανεξαρτήτως του οργάνου από όπου έχει ξεκινήσει η νόσος. Eπομένως οι ενδείξεις αυτών των φαρμάκων είναι με βάση την μοριακή αλλαγή και όχι το όργανο προέλευσης του καρκίνου (tumour agnostic indication). Μάλιστα, ο αριθμός των μοριακών αλλαγών που μπορούν να στοχευθούν φαρμακευτικά και είναι κοινοί μεταξύ νεοπλασιών διαφόρων οργάνων αυξάνεται σταδιακά. Επομένως, παρότι η οργανοειδική προέλευση του καρκίνου πάντοτε θα λαμβάνεται υπόψιν στις θεραπευτικές αποφάσεις, η θεραπευτική μας καθορίζεται σε όλο και μεγαλύτερο βαθμό από τα μοριακά χαρακτηριστικά κάθε ασθενούς.

Σε όλο και μεγαλύτερο βαθμό επομένως, η θεραπευτική στον καρκίνο και ιδίως στην προχωρημένη ή μεταστατική νόσο καθορίζεται από τα μοριακά χαρακτηριστικά της νόσου και δευτερευόντως από το όργανό από το οποίο έχει προέλθει ο καρκίνος.

Προφανώς, η αίσθηση που έχει δημιουργηθεί είναι ότι τα καλύτερα αποτελέσματα τα έχουμε σε νεοπλάσματα όπως ο καρκίνος του πνεύμονα ή το μελάνωμα όπου την προηγούμενη δεκαετία η διάμεση επιβίωση των ασθενών που διαγιγνώσκονταν με μεταστατική νόσο ήταν λίγοι μήνες. Πλέον με τα νέα θεραπευτικά μέσα -ανοσοθεραπεία και στοχεύουσες θεραπείες- υπάρχουν ασθενείς που ζουν μακροχρόνια με τα νεοπλάσματα αυτά σε ύφεση της νόσου τους.

Για παράδειγμα, οι μισοί ασθενείς με μεταστατικό καρκίνου νεφρού έχουν πολυετή επιβίωση, για πρώτη φορά στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης ένας συνδυασμός φαρμάκων χωρίς χημειοθεραπεία αύξησε κατά ένα χρόνο την επιβίωση και σε συγκεκριμένους καρκίνους του παχέος εντέρου που μπορούν να λάβουν ανοσοθεραπεία, τα φάρμακα αυτά μπορούν να εξαλείψουν τελείως τη νόσο όταν χορηγούνται ως προεγχειρητική αγωγή αμφισβητώντας την ανάγκη για χειρουργείο. Προφανώς, υπάρχουν και νεοπλάσματα που δεν έχει σημειωθεί ιδιαίτερη θεραπευτική πρόοδος, όπως είναι ο καρκίνος του παγκρέατος, τα σαρκώματα και οι κακοήθειες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Λαμβάνοντας όμως υπόψιν τους νέους θεραπευτικούς παράγοντες που βρίσκονται υπό διερεύνηση είναι πολύ πιθανό ότι και εκεί θα έχουμε πολύ σύντομα σημαντικές εξελίξεις που θα μεταβάλλουν πλήρως το θεραπευτικό τοπίο.

Η ανοσοθεραπεία είναι πράγματι μια ιδιαίτερη θεραπευτική πρακτική στον καρκίνο. Δεν δίνουμε φάρμακα για να σκοτώσουμε άμεσα τα καρκινικά κύτταρα, το επιτυγχάνουμε όμως αυτό έμμεσα ενεργοποιώντας το ανοσοποιητικό μας σύστημα να στραφεί κατά του καρκίνου. Η μορφή της ανοσοθεραπείας που αυτή τη στιγμή είναι πιο διαδεδομένη, δηλαδή τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, έχουν αυξήσει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών σε διάφορες νεοπλασίες, αλλά όπως δείχνει η κλινική έρευνα οι θεραπευτικές τους δυνατότητες ως μονοθεραπείες μικρά μόνο περιθώρια βελτίωσης έχουν.

Οι δυνατότητες όμως της ανοσοθεραπείας είναι δυνητικά απεριόριστες. Διαφορετικές ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε από μόνες τους είτε σε συνδυασμό με τα ήδη υπάρχοντα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα. Για παράδειγμα αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε κλινική ανάπτυξη αντισώματα που στοχεύουν περισσότερα από ένα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού και φαίνεται ότι μπορούν να έχουν δράσει σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών σε σχέση με τις υπάρχουσες θεραπείες. Επίσης αναπτύσσονται κυτταρικές ανοσοθεραπείες με κάποιες από αυτές να έχουν λάβει ήδη έγκριση (CAR-T κύτταρα για αιματολογικές κακοήθειες) και κάποιες άλλες να είναι υπό διερεύνηση, όπως είναι τα αυτόλογα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα του όγκου. Τέλος, εντατικό είναι το πεδίο έρευνας στα θεραπευτικά εμβόλια του καρκίνου που φαίνεται ότι μπορούν να ευαισθητοποιήσουν πολλούς περισσότερους ασθενείς στα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα. Επομένως, είναι δεδομένο ότι η ανοσοθεραπεία έχει πολλαπλές δυνατότητες στη θεραπευτική του καρκίνου και η έρευνα με διαφορετικές βέβαια ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις από τις ήδη εγκεκριμένες θα συνεχίζεται εντατικά με βάσιμες ελπίδες ότι ακόμη μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών θα μπορούν να έχουν μακροχρόνιο έλεγχο της νόσου τους.

Η ανοσοθεραπεία είναι πράγματι μια ιδιαίτερη θεραπευτική πρακτική στον καρκίνο. Δεν δίνουμε φάρμακα για να σκοτώσουμε άμεσα τα καρκινικά κύτταρα, το επιτυγχάνουμε όμως αυτό έμμεσα ενεργοποιώντας το ανοσοποιητικό μας σύστημα να στραφεί κατά του καρκίνου.

Όπως αναφέρθηκε και ανωτέρω, πολλά νέα μόρια βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε κλινική εξέλιξη την ογκολογία. Παράλληλα, διευρύνεται γρήγορα ο αριθμός των νεών κατηγοριών φαρμάκων που βρίσκονται υπό κλινική δοκιμή όπως είναι τα αμφιειδικά αντισώματα, τα αντισώματα που είναι συζευγμένα με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, οι κυτταρικές ανοσοθεραπείες και βέβαια τα θεραπευτικά εμβόλια για τον καρκίνο. Για τα τελευταία μάλιστα, η κλινική επιτυχία των mRNA εμβολίων για την COVID-19 απέδειξε ότι η τεχνολογία αυτή μπορεί να βρει εφαρμογή και στη θεραπευτική του καρκίνου και έτσι την τελευταία διετία είχαμε πρώιμης φάσης κλινικές μελέτες που απέδειξαν ότι είναι εφικτή η παραγωγή εξατομικευμένων mRNA εμβολίων και ότι τα εμβόλια αυτά προκαλούν σημαντική ανοσολογική απάντηση έναντι των καρκινικών κυττάρων και μπορούν να έχουν κλινικό όφελος.

Σαν συνέπεια τέτοια εμβόλια δοκιμάζονται αυτή τη στιγμή σε συνδυασμό με ανοσοθεραπευτικά φάρμακα σε φάσης ΙΙΙ μελέτες ως επικουρική αγωγή για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ριζική χειρουργική αντιμετώπιση μελανώματος ή καρκίνου του πνεύμονα. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών αναμένεται να ανακοινωθούν την επόμενη τριετία αποτελώντας μια ένδειξη για το χρόνο που η χρήση των εμβολίων για τον καρκίνο θα μπορέσει να περάσει στην κλινική πρακτική.

Είναι γεγονός ότι το επίπεδο των ιατρών που ασχολούνται με την θεραπευτική του καρκίνου στην Ελλάδα είναι υψηλό. Αυτό αποδεικνύεται άλλωστε από τη διεθνή αναγνώριση που απολαμβάνουν Έλληνες ιατροί σε διάφορους τομείς της Ογκολογίας. Αυτά τα θετικά δεδομένα επιτυγχάνονται παρά το γεγονός ότι το ελληνικό σύστημα υγείας υπολείπεται οργανωτικά αντιστοίχων ευρωπαϊκών κρατών και σίγουρα το επίπεδο χρηματοδότησης της ακαδημαϊκής έρευνας παραμένει χαμηλό.

Βασικό πρόβλημα αναδιοργάνωσης των υπηρεσιών υγείας για τους ασθενείς με καρκίνο αποτελεί η έλλειψη επαρκών στοιχείων για την επίπτωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου στη χώρα μας. Προς την κατεύθυνση αυτή στην Αιματολογική και Ογκολογική Μονάδα της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, εδώ και 30 χρόνια έχουμε δημιουργήσει βάσεις δεδομένων για τα κυριότερα νεοπλάσματα που αντιμετωπίζουμε. Αυτό μας έχει επιτρέψει να αποτυπώνουμε την ελληνική πραγματικότητα για αυτές τις παθήσεις, να καταγράφουμε την εξέλιξη των θεραπειών αλλά και να αξιολογούμε και να βελτιώνουμε την πρακτική μας με στόχο να προσφέρουμε τη βέλτιστη θεραπεία σε κάθε ασθενή μας. Επίσης, έχουμε αναπτύξει μία πολύ αποτελεσματική μονάδα κλινικών μελετών, η οποία είναι στελεχωμένη όχι μόνο με ιατρούς αλλά και με εξειδικευμένο νοσηλευτικό προσωπικό, προσωπικό για τη διαχείριση και επεξεργασία των δεδομένων καθώς και για την γραμματειακή υποστήριξη. Αυτή η οργάνωση έχει ως αποτέλεσμα τα τελευταία 20 χρόνια, η Αιματολογική και Ογκολογική Μονάδα της Θεραπευτικής Κλινικής στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, να βρίσκεται στην πρωτοπορία όσον αφορά τον αριθμό και την ποιότητα των κλινικών μελετών, που σχετίζονται με νεοπλασματικές παθήσεις στην Ελλάδα.

Επιπλέον, οι ασθενείς μας έχουν πρόσβαση σε καινοτόμες θεραπείες πολύ πριν αυτές εγκριθούν τελικά από τις Ευρωπαϊκές και Εθνικές ρυθμιστικές αρχές. Επίσης, πρέπει να τονίσουμε ότι όλα τα καινοτόμα φάρμακα που λαμβάνουν οι ασθενείς στο πλαίσιο κλινικών μελετών χορηγούνται δωρεάν χωρίς επιβάρυνση του ΕΟΠΥΥ και των Νοσηλευτικών Ιδρυμάτων. Για την αποτελεσματική και συνεχή λειτουργία της Μονάδας εργάζονται δεκάδες άτομα και επομένως δημιουργούμε συνεχώς νέες θέσεις εργασίας τόσο για τη Μονάδα αυτή, όσο και για το Εργαστήριό μας που είναι ιδιαίτερα ενεργό στην βασική και μεταφραστική έρευνα.