Καρκίνος του πνεύμονα: Μια νέα θεραπεία ανατρέπει τα έως τώρα δεδομένα

Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες του κόσμου. Το 15% περίπου των καπνιστών πρόκειται να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα. Τα δεδομένα για τη χώρα μας είναι ιδιαίτερα ανησυχητικά, αφού η Ελλάδα είναι η δεύτερη χώρα σε κατανάλωση καπνού στην Ευρωπαϊκή Ένωση μετά την Πολωνία και η χώρα με τη μεγαλύτερη επίπτωση καρκίνου του πνεύμονα σε ηλικίες κάτω των 45 ετών.

Μια μορφή καρκίνου πνεύμονα που συνήθως προσβάλλει νεότερα άτομα καθώς και άτομα χωρίς ιστορικό κατανάλωσης καπνού είναι ο ALK-θετικός καρκίνος του πνεύμονα (θετικός στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος) ο οποίος εμφανίζεται σε 4%-5% των περιστατικών μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (MMKΠ).

Στη συγκεκριμένη μορφή καρκίνου το γονίδιο της ALK παρουσιάζει μια αλλαγή, η οποία οδηγεί στην έκφραση μιας πρωτεΐνης  η οποία προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησης μονοπατιών που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της κυτταρικής επιβίωσης. Η φαρμακευτική αναστολή της πρωτεΐνης ALK αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

Στο Συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης CROWN μίας φάσης 3 μελέτης που αλλάζει την πρώτη γραμμή θεραπείας στον ALK μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα. Πρόκειται για έναν τρίτης γενιάς αναστολέα της ALK τυροσινικής κινάσης, το lorlatinib που χορηγείται από του στόματος με καλό προφίλ ασφάλειας. Με τη νέα αυτή θεραπεία το 60% των ασθενών με ALK μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα δεν είχε υποτροπιάσει στα 5 έτη, ένα ποσοστό πρωτοφανές για τον πληθυσμό αυτό.

Το lorlatinib μείωσε την πιθανότητα υποτροπής κατά 81%. Μετά από μία παρακολούθηση πέντε ετών, το 50% των ασθενών ελάμβαναν ακόμη το φάρμακο έναντι μόλις του 5% των ασθενών στο συγκριτικό σκέλος του crizotinib. Το 60% που λάμβαναν lorlatinib δεν είχαν υποτροπιάσει στην πενταετία έναντι μόνο του 8% των ασθενών που λάμβαναν crizotinib. Ακόμη πιο αξιοσημείωτη ήταν και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις όπου το φάρμακο μείωσε την πιθανότητα προόδου νόσου στις εγκεφαλικές εστίες κατά 94%. Ακόμη και στους ασθενείς που δεν είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση μόνο 4 στους 114 απέκτησαν στην πορεία έναντι 39 στους 109 ασθενείς που λάμβαναν crizotinib.

Η μελέτη αυτή αλλάζει ριζικά την καθιερωμένη θεραπεία στον ALK-θετικό καρκίνο του πνεύμονα. Δεδομένου ότι πρόκειται για μία επιθετική νόσο, προσβάλλει νεότερες ηλικίας και το 25-40% θα παρουσιάσουν εγκεφαλικές μεταστάσεις στα δύο έτη από τη διάγνωση, η θεραπεία αυτή ανατρέπει τα έως τώρα δεδομένα.

Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα (10-15% σε Ευρώπη και Αμερική και 30-40% των ασθενών στην Ασία) παρουσιάζουν μεταλλάξεις στο γονίδιο EGFR. Ήδη από το 2018 η θεραπεία με τον EGFR αναστολέα Osimertinib έχει λάβει έγκριση από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ως θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού EGFR-μεταλλαγμένου καρκίνου του πνεύμονα με μεγάλο όφελος ως προς τη συνολική επιβίωση και σχεδόν διπλάσιο διάστημα ελεύθερο υποτροπής νόσου (19 έναντι 10 μήνες). Με βάση νέα δεδομένα η θεραπεία με τον EGFR αναστολέα Osimertinib μειώνει την πιθανότητα υποτροπής κατά 84% και επταπλασιάζει το διάστημα ελεύθερο υποτροπής σε ασθενείς με ανεγχείρητο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με EGFR μετάλλαξη που υποβάλλονται σε σύγχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία.

Το 2020 το φάρμακο έλαβε έγκριση και για την επικουρική θεραπεία των ασθενών με χειρουργηθέν EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα σταδίου ΙΙ-ΙΙΙΑ με βάση τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης ADAURA, ενώ πέρυσι η μελέτη FLAURA2 έδειξε ακόμη μεγαλύτερο όφελος από το Osimertinib όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία στην πρώτη γραμμή θεραπείας ασθενών με μεταστατική νόσο. Συνεπώς υπάρχουν ήδη δεδομένα πως η θεραπεία με Osimertinib έχει βελτιώσει την επιβίωση και το διάστημα έως την υποτροπή τόσο στη μεταστατική όσο και στην πρώιμη νόσο. Μόλις ανακοινώθηκαν τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της μελέτης LAURA που έδειξε όφελος από τη θεραπεία με Osimertinib στον ανεγχείρητο EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα σταδίου III.

Συγκεκριμένα η θεραπεία συντήρησης με Osimertinib μετά την ολοκλήρωση της καθιερωμένης θεραπείας με ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία έδειξε μία εντυπωσιακή μείωση της πιθανότητας υποτροπής κατά 84%. Η θεραπεία με Osimertinib επταπλασίασε το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου από 5.6 μήνες σε 39.1 μήνες. Το 65% των ασθενών που έλαβαν Osimertinib δεν είχαν υποτροπιάσει στα 2 έτη έναντι μόλις του 13% των ασθενών που δεν έλαβαν. Από τα μέχρι τώρα δεδομένα φαίνεται πως η θεραπεία με Osimertinib αυξάνει και τη συνολική επιβίωση στους ασθενείς αυτούς. Η μελέτη αυτή αλλάζει την καθιερωμένη θεραπεία με τοπικά προχωρημένο σταδίου ΙΙΙ EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα οι οποίοι ωφελούνται από τη θεραπεία με τον EGFR αναστολέα Osimertinib μετά την ολοκλήρωση της σύγχρονης ακτινοθεραπείας με χημειοθεραπεία.

Ένας άλλος πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός συνδυασμός για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα είναι ο συνδυασμός του διειδικού αντισώματος (byspecific monoclonal antibody) amivantamab έναντι των υποδοχέων του EGFR και του ΜΕΤ υποδοχέα σε συνδυασμό με τον EGFR αναστολέα lazertinib σε EGFR-μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Στο συνέδριο ανακοινώθηκαν τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, δηλαδή σε ασθενείς που είχαν ηπατικές και εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση, που είχαν ανιχνεύσιμο κυκλοφορούν καρκινικό DΝΑ ή έχουν μεταλλάξεις στο TP53. Σε όλους τους υποπληθυσμούς αυτούς των ασθενών ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων υπερείχε έναντι της καθιερωμένης έως τώρα θεραπείας με EGFR αναστολέα Οsimertinib.

Συγκεκριμένα, στους ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις ο συνδυασμός μείωσε κατά 42% την πιθανότητα υποτροπής αυξάνοντας το μέσο διάστημα χωρίς υποτροπή από τους 11 στους 18.2 μήνες συγκριτικά με το Osimertinib. Το ίδιο όφελος παρατηρήθηκε από το συνδυασμό σε ασθενείς με ανιχνεύσιμο κυκλοφορούν καρκινικό DNA (ctDNA) (32% μείωση της πιθανότητας υποτροπής) αλλά ακόμη και σε αυτούς όπου παρέμεινε ανιχνεύσιμο μετά τον τρίτο κύκλο (μείωση κατά 52%). Η μελέτη αυτή προσφέρει μία νέα πολλά υποσχόμενη θεραπεία ακόμη και σε αυτούς τους υψηλού κινδύνου ασθενείς με EGFR-μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Αξίζει να σημειωθεί πως ανακοινώθηκε και η μελέτη PALOMA-3, μία μελέτη ισοδυναμίας της υποδόριας με την ενδοφλέβια μορφή του amivantamab. Η μελέτη έδειξε πως η χορήγηση υποδορίως του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με την ενδοφλέβια μειώνοντας όχι μόνο το ποσοστό των αλλεργικών αντιδράσεων κατά πέντε φορές αλλά και φυσικά τον χρόνο έγχυσης του φαρμάκου. Σύμφωνα με τα νέα αυτά δεδομένα πλέον διαθέτουμε τον αποτελεσματικό συνδυασμό amivantamab με Lazertinib για την πρώτη γραμμή θεραπείας στον EGFR-μεταλλαγμένο πνεύμονα με πλέον πολύ καλά ανεκτό τρόπο χορήγησης.

Ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την πιο επιθετική μορφή και προσβάλλει περίπου το 15% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και συνδέεται ισχυρά με το κάπνισμα. Περίπου 250.000 ασθενείς παγκοσμίως διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και περίπου οι 200.000 από αυτούς θα καταλήξουν τελικά από τη νόσο. Λόγω της επιθετικότητας της νόσου, μόνο το 30% των ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα διαγιγνώσκονται σε αρχικό στάδιο δηλαδή χωρίς μεταστάσεις με τη νόσο να περιορίζεται στην μία πλευρά του θώρακα. Μέχρι πρότινος, η ενδεδειγμένη θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς ήταν ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας με χημειοθεραπεία με πλατίνα ωστόσο παρά την θεραπεία αυτή η πρόγνωση παραμένει πτωχή με μέση συνολική επιβίωση <2 έτη. Η ανοσοθεραπεία με durvalumab αλλάζει την έως τώρα καθιερωμένη θεραπεία με σύγχρονη ΧΜΘ/ΑΚΘ σε ασθενείς με περιορισμένο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και πλέον θα αποτελεί την νέα θεραπεία επιλογής στους ασθενείς αυτούς.

Η ανοσοθεραπεία με durvalumab μείωσε την πιθανότητα θανάτου κατά 27% και την πιθανότητα υποτροπής κατά 24% στους ασθενείς με περιορισμένο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ως θεραπεία συντήρησης μετά την καθιερωμένη θεραπεία με συνδυασμό ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας.

Συγκεκριμένα, η προσθήκη της ανοσοθεραπείας με durvalumab αύξησε τη μέση συνολική επιβίωση από 33 σε 56 μήνες και την επιβίωση στα 3 έτη από 47.6% σε 56.5%, μία διαφορά αρκετά εντυπωσιακή. Πρόκειται για τη μελέτη φάσης ΙΙΙ ADRIATIC που συμπεριέλαβε 730 ασθενείς με περιορισμένο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (σταδίου Ι-ΙΙΙ) και τους τυχαιοποίησε να λάβουν είτε ανοσοθεραπεία με durvalumab είτε εικονικό φάρμακο ως συντήρηση εντός 42 ημερών από το πέρας της σύγχρονης χημειο-ακτινοθεραπείας. Η ανοσοθεραπεία με durvalumab παρουσίασε όφελος και ως προς το διάστημα χωρίς υποτροπή σχεδόν διπλασιάζοντάς το από τους 9.2 στους 16.6 μήνες. Ακόμη πιο αξιοσημείωτο, το 46% των ασθενών που έλαβαν ανοσοθεραπεία δεν είχαν υποτροπιάσει στα 2 έτη έναντι μόλις του 34% των ασθενών που δεν έλαβαν. Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παρόμοιο ποσοστό στα δύο σκέλη.

Τα παραπάνω δεδομένα από το Συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας συνόψισαν για εμάς οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Αγγελική Ανδρικοπούλου και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας και Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής).